癌細胞能夠無限增殖嗎,按下癌細胞增殖的「剎車鍵」!磨礪十年,中國乳腺癌創新藥登頂《

2022-07-13 11:24:46 奇点网

按下癌細胞增殖的「剎車鍵」!磨礪十年,中國乳腺癌創新藥登頂《自然·醫學》,為中國乳腺癌患者帶來安全高效的新選擇丨奇點深度

平均每一天,全球都有約1800名女性因乳腺癌而離世[1]


2020年,女性乳腺癌已經超過肺癌,位列全球癌症發病率榜首,佔所有癌症新發病例的11.7%,女性癌症的四分之一。雖然乳腺癌總體5年生存率已經高達90%,但晚期轉移性患者的5年生存率仍不足30%[2],每年全球因乳腺癌死亡的女性超過68萬[1]


中國的情況也不容樂觀。首先是乳腺癌在整個亞洲國家的發病率都在快速飆升[1],其次,中國女性診斷乳腺癌的平均年齡在49~55歲之間,比西方絕大部分國家的診斷年齡都低[3]。這個龐大的群體面臨職業和家庭的雙重壓力,生存和生活同樣重要,對治療的有效性和安全性都有很高的期待。

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圖片來源:veer


抗擊HR+/HER2-乳腺癌,兩次治療重塑


乳腺癌是一種非常古老的疾病,但希波克拉底發明「癌症」這個詞後的兩千多年裡,手術是唯一的治療方法。


轉變出現在1878年。


當時,英國外科醫生Thomas Beatson在動物試驗中發現:如果切除了卵巢,兔子的乳房就不能再產奶[4]。隨後,Beatson開展了一個大膽的試驗,通過切除卵巢來治療晚期乳腺癌患者。神奇的是,這種手術可以使部分病人的病情得到緩解。


大約90年後,Elwood Jensen發現了雌激素受體(ER),揭開了神跡背後的真相[4]。一系列科學研究最終證實,雌激素通過和雌激素受體結合,在部分乳腺癌的發展過程中起著重要的推動作用。不久之後,人表皮生長因子受體-2(HER2)被發現,乳腺癌第一次治療革命兵分兩路,火力全開。


對於激素受體陽性(HR+),HER2陰性(HER2-)的乳腺癌,全力阻斷雌激素的內分泌治療成為戰略核心。內分泌治療在術後輔助治療和轉移性乳腺癌治療中均提升了生存獲益,重塑了治療格局。
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但挑戰仍然存在,首先,內分泌治療時代藥物的更迭更像是爬平坡,沒有出現革命性的進展;其次,內分泌治療也存在耐藥,數據顯示,15~20%的患者存在原發性耐藥,30~40%的患者會在治療多年後產生耐藥[5]。第二次重塑迫在眉睫。


第二次治療格局重塑的起點在1953年。這一年,霍華德和培雷克兩位科學家首次提出了細胞周期(cell cycle)的概念。


細胞周期是指細胞生長分裂的一系列有序事件。在真核生物中,細胞周期有五個階段:G0,G1,S,G2和M。在G0階段,細胞為靜止狀態,我們成年人體內絕大部分細胞都處於這個狀態;當需要進行分裂時,就進入了G1期,在這個階段細胞生長並積聚營養;隨後在S期,DNA發生複製;接著G2期細胞繼續生長;最後在M期發生有絲分裂,細胞一分為二。

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細胞周期示意圖


細胞周期在一系列精美絕倫的調控機制中運行。接到細胞分裂的信號後,細胞周期蛋白D會和細胞周期蛋白依賴性激酶 (CDKs) 結合,激活CDKs,隨後CDKs再通過激活或者滅活特定的靶蛋白,推動細胞周期的發展。


在G1-S 階段,CDK4和CDK6是重要的事件推動者。當CDK4和CDK6與細胞周期蛋白D1結合後,會使其靶蛋白Rb磷酸化,從而失去抑制能力。這就相當於打開了一把鎖,將細胞周期往前推動[6]

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CDK4/6抑制劑的作用原理

在乳腺癌中,雌激素受體的激活以及其他增殖誘導信號,會刺激CDK4/6與細胞周期蛋白D1的複合;而同時,細胞周期蛋白D1通常會在HR+/HER2-乳腺癌患者中過度表[7]


從機制上看,如果通過藥物抑制CDK4/6,即可在G1-S期實現剎車制動。而 CDK4/6 抑制劑與內分泌治療聯用,可以發揮更好的效果。


2015年,全球首款治療晚期乳腺癌的CDK4/6抑制劑哌柏西利(Palbociclib)獲FDA批准上市[8],此後,另外兩款CDK4/6抑制劑阿貝西利(abemaciclib)和ribociclib也獲批上市。


三期臨床試驗PALOMA-3顯示,對於內分泌治療復發或進展的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者,哌柏西利聯合氟維司群治療的中位PFS為11.2個月,氟維司群+安慰劑組的中位PFS為4.6個月(HR=0.497,P<0.0001)[9]。同樣在這一人群中, 三期臨床試驗MONARCH-2顯示,與單獨使用氟維司群相比,阿貝西利聯合氟維司群顯著延長了 PFS(中位數,16.4vs9.3 個月;HR=0.553;P<0.001)[10]


2021年,由中國醫學科學院腫瘤醫院徐兵河院士領銜的 DAWNA-1研究登上頂級期刊《自然·醫學》[11]。研究顯示,中國原研CDK4/6抑制劑達爾西利聯合氟維司群,對比氟維司群+安慰劑,可以將內分泌治療復發或進展的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者中位PFS延長8.5個月(中位數,15.7vs7.2個月;HR=0.42, P< 0.0001)。

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DAWNA-1研究登上頂級期刊《自然· 醫學》


憑藉 DAWNA-1研究的出色結果,達爾西利於2021年12月獲得中國國家藥品監督管理局(NMPA)批准上市,用於治療既往接受內分泌治療後出現疾病進展的復發或轉移性HR+/HER2-乳腺癌患者。成為全球第四款,中國原研首款,治療HR+/HER2-乳腺癌的CDK4/6抑制劑。


值得一提的是,DAWNA-1研究設計的初衷就是要給中國臨床提供堅實的循證依據,具體體現在三個方面:第一、研究入組患者100%為中國人群;第二、絕經前(圍絕經期)患者佔44%,更符合中國年輕患者更多的流行病學特徵;第三、研究治療組27%的患者在既往解救治療中接受過化療。這是因為,中國晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的治療仍以化療為主,一線化療佔比78.2%,二線化療佔比55.1% [12],而歐洲一線CDK4/6抑制劑的使用率則高達87%[13]


安全背後的分子密碼


任何治療方式都是一把雙刃劍,殺敵的同時免不了自傷。


在藥物治療的不良事件中,有一些屬於靶點特異性的安全問題。比如,在CDK4/6抑制劑治療中,骨髓抑制毒性就屬於靶點特異性的不良反應。


在PALOMA-3研究中,哌柏西利聯合氟維司群組,3級或4級中性粒細胞減少症發生率為62.0% (安慰劑+氟維司群組為0.6%)[9]。在MONARCH-2研究中,阿貝西利聯合氟維司群組中性粒細胞減少症發生率為46%,其中≥3級的為26.5%[10]


在DAWNA-1研究中,達爾西利聯合氟維司群組3級和4級中性粒細胞減少症發生率分別為65%和19.2%,但未出現發熱性中性粒細胞減少症,或因此停止治療,中性粒細胞減少的平均時長也僅有3天[11]


當然,中性粒細胞減少症也是化療時代的經典不良事件,醫生已經具備非常成熟的管理經驗,因此並不會給副作用管理上帶來很大的挑戰。


除了靶點特異性的不良反應,還有一部分不良事件源於藥物結構本身。


哌柏西利和ribociclib源自相似的分子骨架,對於CDK4和CDK6具有高度特異性,但阿貝西利除了抑制CDK4和CDK6之外,還對 CDK1、CDK2、CDK5、CDK9等酶具有抑制作用[14]這種脫靶效應可能和阿貝西利顯著的胃腸道毒性相關[15]

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圖片來源:veer


MONARCH-2 和 MONARCH-3研究的安全性分析顯示,腹瀉是阿貝西利聯合氟維司群治療組最常發生的不良事件,高達85%的患者報告了腹瀉,其中10-13%的患者報告3級腹瀉,有13-19%的患者因腹瀉而減少劑量,因腹瀉而停藥的比例分別為2.3%至2.9%[14]


而在DAWNA-1研究中,腹瀉發生非常罕見,並且未觀察到3/4級腹瀉。這不僅降低了藥物副作用管理的難度,更重要的是提升了患者的生活質量,對於身處家庭和職業雙重壓力下的女性患者來說,意義重大。


除了腹瀉之外,肝臟毒性也是CDK4/6抑制劑治療過程中需要關注的不良事件。事實上,肝臟作為藥物代謝最重要的組織,在漫長的疾病治療過程中,很容易受到累積的毒副作用損傷,因此需要對肝臟毒性保持高度警惕。


在MONARCH-2研究中,阿貝西利聯合氟維司群治療組轉氨酶升高的發生率為13.4%(安慰劑+氟維司群組為5.4%),其中≥3級的有4.1%。而在MONALEESA-2 研究中,ribociclib治療組有9.3%的患者觀察到3級或4級轉氨酶升高(對照組為1.2%)[16]


為了獲得更安全的CDK4/6抑制劑,中國原研藥達爾西利在藥物設計之初就將降低肝臟毒性作為重要目標。通過經典電子等排體替換,達爾西利引入哌啶結構,可以消除穀胱甘肽捕獲風險,從而降低潛在的肝臟毒性。要知道,穀胱甘肽在肝臟解毒中發揮著重要的作用。

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達爾西利分子結構


藥物設計的巧思在臨床試驗中轉化成了真實的安全獲益。在DAWNA-1研究中,達爾西利組3/4級轉氨酶升高僅1例(發生率0.4%),肝臟相關毒副反應發生率低,肝臟安全性良好。


CDK4/6抑制劑作為HR+/HER2-乳腺癌治療的第二個革命性浪潮,為患者帶來了可貴的生存獲益。而中國恆瑞科學家研發的CDK4/6抑制劑達爾西利,在由中國學者領銜,100%入組中國患者的三期研究中,顯示了優異的療效和安全性,為中國HR+/HER2-晚期乳腺癌患者帶來了全新的選擇。


參考文獻:

[1]Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.

[2]https://www.cancer.org/cancer/breast-cancer/understanding-a-breast-cancer-diagnosis/breast-cancer-survival-rates.html

[3]Lei, S., Zheng, R., Zhang, S., Chen, R., Wang, S., Sun, K., … He, J. (2021). Breast cancer incidence and mortality in women in China: temporal trends and projections to 2030. Cancer Biology and Medicine. China Anti-cancer Association.

[4]Ades, F., Tryfonidis, K., & Zardavas, D. (2017, June 8). The past and future of breast cancer treatment—from the papyrus to individualised treatment approaches. ecancermedicalscience. Ecancer Global Foundation.

[5]Lei, J. T., Anurag, M., Haricharan, S., Gou, X., & Ellis, M. J. (2019, November). Endocrine therapy resistance: new insights. The Breast. Elsevier BV.

[6]Sherr, C. J., Beach, D., & Shapiro, G. I. (2016, April 1). Targeting CDK4 and CDK6: From Discovery to Therapy. Cancer Discovery. American Association for Cancer Research (AACR).

[7]Braal, C. L., Jongbloed, E. M., Wilting, S. M., Mathijssen, R. H. J., Koolen, S. L. W., & Jager, A. (2020, December 28). Inhibiting CDK4/6 in Breast Cancer with Palbociclib, Ribociclib, and Abemaciclib: Similarities and Differences. Drugs. Springer Science and Business Media LLC

[8]https://www.drugs.com/history/ibrance.html

[9]Turner NC, André F, Cristofanilli M, et al. Treatment postprogression in women with endocrine-resistant HR+/HER2- advanced breast cancer who received palbociclib plus fulvestrant in PALOMA-3. In: Proceedings of the 2016 San Antonio Breast Cancer Symposium; Dec 6-10, 2016; San Antonio, TX. Abstract P4-22-06.

[10]Sledge, G. W., Jr., Toi, M., Neven, P., Sohn, J., Inoue, K., Pivot, X., … Llombart-Cussac, A. (2017, September 1). MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2− Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy. Journal of Clinical Oncology. American Society of Clinical Oncology (ASCO).

[11]Xu, B., Zhang, Q., Zhang, P., Hu, X., Li, W., Tong, Z., … DAWNA-1 Study Consortium. (2021, November). Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer: a randomized, phase 3 trial. Nature Medicine. Springer Science and Business Media LLC.

[12]P-O. Graff,2021.ESMO. Abstract:249P

[13]Wu Y, Han Y, et al. Front Oncol. 2021 Feb 11;10:599604.

[14]George MA, Qureshi S, Omene C, Toppmeyer DL, Ganesan S. Clinical and Pharmacologic Differences of CDK4/6 Inhibitors in Breast Cancer. Front Oncol. 2021 Jul 12;11:693104.

[15]Ettl, J. (2019). Management of Adverse Events Due to Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibitors. Breast Care. S. Karger AG.

[16]Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Ribociclib as first-line therapy for HR-positive, advanced breast cancer. N Engl J Med. 2016;375(18):1738–1748.


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