腦幹毛細胞型星形細胞瘤 毛細胞型星形細胞瘤圖片

2022-07-13 08:49:06 脑肿瘤化疗张俊平医生

毛細胞星形細胞瘤(Pilocytic astrocytoma,PA)佔所有膠質瘤的5%,佔兒童腦腫瘤的25%,是兒童常見原發性腦腫瘤。PA的預後較好,10年總生存率約95%。PA的分子遺傳學特徵是MAPK通路單一信號分子的遺傳改變,如BRAF-KIAA1549融合、BRAF V600E突變,或NF1、FGFR1、NTRK等改變。目前,BRAF融合被視為PA的分子遺傳學標誌,且與有利預後相關。小部分發生於年齡較大患者的PA具有間變性組織學特徵,包括核異型性增加、核分裂活性增強、顯著的內皮細胞增生和/或柵欄狀壞死。此類腫瘤具有更強的侵襲性,預後較差。2016年WHO中樞神經系統腫瘤分類中將此類腫瘤定義為毛細胞星形細胞瘤伴間變,但此類腫瘤的定義和分級仍有待進一步研究。2018年發表的一項研究分析了102例經組織學診斷的間變性毛細胞樣星形細胞瘤,分析了腫瘤的臨床及組織學特徵、DNA甲基化特徵及特定基因突變頻率。為明確此類腫瘤的分類,探索靶向治療手段提供了較好的依據。

DNA甲基化特徵

本研究對102例經病理學診斷的間變性毛細胞性星形細胞瘤進行了DNA甲基化分析,並將既往已行甲基化檢測,明確其分類的158例腫瘤作為對照。其中83例(81%)構成一組,被命名為甲基化分類的具有毛細胞樣特徵的間變性星形細胞瘤(MC AAP),其餘19例腫瘤根據甲基化結果,歸為其他類型的腫瘤。

具有毛細胞樣特徵的間變性星形細胞瘤--IDH野生型膠質瘤新分類

圖1:利用甲基化晶片對102例組織學診斷的間變性毛細胞星形細胞瘤(黑色)進行檢測。其中83例構成單獨的一組,命名為MC AAP。其餘19例歸為其它膠質瘤。

臨床特徵

間變性毛細胞樣星形細胞瘤好發於後顱窩(74%),位於小腦者最常見。另有17%位於幕上,7%位於脊髓。接受手術時,患者的平均年齡為41.5歲,僅有11%的患者在20歲以下。無性別分布差異。在可供研究的67例腫瘤中,有42例為首次手術且既往無腫瘤病史。另有25例為二次手術所取得,其中14例初次手術的病理分級未知,8例初次手術診斷為低級別膠質瘤(其中6例為毛細胞星形細胞瘤),僅3例診斷為間變性毛細胞星形細胞瘤。在這25名患者中,18名患者在首次手術10年內行二次手術,4名患者兩次手術的時間間隔大於10年。另有1例患者確診為NF1,1例患者疑似為NF1。

具有毛細胞樣特徵的間變性星形細胞瘤--IDH野生型膠質瘤新分類

圖2:MC AAP的好發部位和年齡分布

免疫組化特徵

本研究分析了74例腫瘤的病理學特徵,包括腫瘤細胞形態、核異型性、有絲分裂指數、壞死、腫瘤血管形成、嗜酸性小體/Rosenthal纖維的存在等等。

具有毛細胞樣特徵的間變性星形細胞瘤--IDH野生型膠質瘤新分類

圖3:MC AAP的組織學特點

本研究分析了膠質瘤常用標誌物如ATRX、BRAF V600E、H3 K27M和IDH1 R132H在腫瘤中的表達。有44%(24/54)的MC AAP存在細胞核ATRX表達缺失。分別僅有1例腫瘤BRAF和H3K27M染色陽性。所有樣本IDH1 R132H免疫組化染色均為陰性。

分子遺傳學特徵

MC AAP最常見的基因突變是MAPK通路相關基因改變,有75%的腫瘤(49/65)至少存在一種MAPK信號通路特徵性基因改變,最常見的改變是NF1突變(20/67,30%),另外有20%(15/74)的腫瘤存在BRAF融合,19%(12/64)的腫瘤存在FGFR1突變(其中11例為常見突變位點K656E/N,N546D/K,另有1例為基因融合)。上述MAPK通路相關基因改變是互斥的,僅有1例同時存在NF1和FGFR1突變。TERT啟動子突變和ATRX突變好發於瀰漫性膠質瘤,在MC AAP中,ATRX突變的頻率很高,達到45%。而TERT啟動子突變發生的頻率較低,僅有2%,且與ATRX突變相互排斥。有46%的MC AAP的MGMT啟動子甲基化呈陽性,而46%的腫瘤啟動子甲基化呈陰性,其餘無法評估。

具有毛細胞樣特徵的間變性星形細胞瘤--IDH野生型膠質瘤新分類

圖4:MC AAP的分子遺傳學特點

染色體異常

拷貝數分析顯示,MC AAP存在較為複雜的拷貝數改變,其中88%的腫瘤存在3種及以上的染色體結構異常。其中,最常見的是CDKN2A/B的缺失(66/83,80%),這通常與染色體9p的大片段缺失或其他複雜改變相關(41/83,49%)。另外,在74例可評估腫瘤中,有15例存在BRAF融合,表現為染色體7q的串聯重複。其餘反覆出現的拷貝數改變是12q(27%)和17q(33%)的改變,以及1p(19%)、8p(23%)、19q(22%)的缺失。7例患者存在CDK4擴增(8%),4例存在MDM2擴增(5%)。但未觀察到GBM常見的MDM4、PDGFR、EGFR、CDK6和MET的擴增。

預後因素

在83例MC AAP患者中,有41例可獲得完整的隨訪數據。截至最後一次隨訪,有18例(44%)患者死亡,23例(56%)患者生存。本病的預後差於PA、PXA和IDH突變型間變性星形細胞瘤,與IDH突變型GBM相似,優於IDH野生型GBM。存在特徵性MAPK通路基因突變的MC AAP患者的預後較好。但分別比較存在特定MAPK通路基因突變(BRAF、NF1或FGFR1突變)與不存在MAPK通路基因突變患者的預後,其結果均無顯著差異。比較MGMT甲基化與非甲基化患者,以及ATRX突變陽性及陰性患者的預後,結果均無顯著差異。

具有毛細胞樣特徵的間變性星形細胞瘤--IDH野生型膠質瘤新分類

圖5:MC AAP與其他膠質瘤的預後對比

診斷要點

AAP主要與毛細胞星形細胞瘤(特別是成人患者和復發患者)、幕下膠質母細胞瘤鑑別,也需要通過免疫組化與分子病理檢測與多形性黃色星形細胞瘤PXA、GBM、瀰漫中線膠質瘤DMG等腫瘤鑑別。

具有毛細胞樣特徵的間變性星形細胞瘤--IDH野生型膠質瘤新分類

圖6:MC AAP的診斷與鑑別示意圖

參考文獻:Annekathrin Reinhardt et al. Anaplastic astrocytoma with piloid features, a novel molecular class of IDH wildtype glioma with recurrent MAPK pathway, CDKN2A/B and ATRX alterations. Acta Neuropathologica (2018).

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編譯:劉亞靜

審校:張俊平

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